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患者女性，84岁。因重度主动脉瓣狭窄拟行经导管主动脉瓣置入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)，于2015年1月23日入住我院。患者在8年前因"活动后胸闷、气促"入院，无夜间呼吸困难及端坐呼吸，无头晕、头痛，无腹痛、腹胀，无尿少。冠状动脉造影显示：左主干远段狭窄30%；左前降支近段狭窄99%，血流TIMI 2级；左回旋支近段狭窄40%；右冠状动脉长段弥漫性病变，近段狭窄70%，中段狭窄70%～80%，左室后支远端完全闭塞。超声心动图提示陈旧性前间壁心肌梗死，左心室前壁、前间隔乳头肌水平以下及左心室心尖部室壁变薄，轻中度主动脉瓣狭窄并轻度关闭不全，跨主动脉瓣峰值流速2.7 m/s，峰值压差30 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，平均压差20 mmHg，左心室射血分数49%。2007年9月3日，患者在全身麻醉下行冠状动脉旁路移植术，两根大隐静脉桥分别位于左前降支及后降支。术后恢复良好，症状改善。术后4年复查超声心动图，提示主动脉瓣跨瓣压差明显增加(跨主动脉瓣峰值压差66 mmHg，平均压差40 mmHg)。
2年前，因发现排鲜红血便，伴头晕，就诊于我院。血常规示血红蛋白69 g/L，停用抗血小板药物，并给予质子泵抑制剂、生长抑素及收缩内脏血管等药物后，仍有柏油样便或暗红色血便。2013年1月25日的超声心动图检查显示：主动脉瓣显著增厚、钙化，合并重度狭窄及轻度关闭不全；左心室整体收缩功能减退；左心室舒张末期内径43 mm；左心室射血分数50%；跨主动脉瓣峰值流速4.0m/s，峰值压差64 mmHg，平均压差38 mmHg。2013年2月21日行肠系膜动脉造影，示肠系膜上动脉分支中结肠动脉及右结肠动脉染色异常，末梢血管扭曲、增多、紊乱，考虑血管动静脉畸形或肿瘤(图1)。2013年2月26日行肠镜检查，进镜至距肛门约35 cm处，可见大量陈旧血迹及血块，因患者无法耐受，终止进镜。结合主动脉瓣重度狭窄、消化道出血及肠系膜动脉造影结果，诊断为Heyde综合征。经过药物治疗后，患者大便转黄，血红蛋白维持在76 g/L左右，好转出院。出院后未再有黑便或鲜血便，多次大便常规提示隐血阳性，血红蛋白波动于63～84 g/L。
近1年余，患者多次出现气促，门诊给予利尿和降压等处理后症状好转。2014年7月15日的超声心动图显示重度主动脉瓣狭窄，跨瓣压差较前明显升高(跨主动脉瓣峰值压差87 mmHg，平均压差53 mmHg)。
1个月前，患者因"活动后胸闷、气促1周"，于2014年11月30日入院。血常规检查显示血红蛋白69 g/L，大便隐血仍为持续阳性。冠状动脉造影显示，升主动脉至后降支静脉桥的近中段狭窄90%。于狭窄处置入Resolute 3.5 mm×18 mm支架(美国Medtronic公司)1枚。术后给予双联抗血小板(阿司匹林和氯吡格雷)等冠心病二级预防。住院期间因贫血，输注红细胞4 U，出院时血红蛋白为99 g/L。2014年12月8，超声心动图显示重度主动脉瓣狭窄(跨主动脉瓣峰值压差89 mmHg，平均压差57 mmHg)，拟1个月后行TAVI。
2015年1月26日，患者在全身麻醉下行TAVI，置入规格为23 mm的CoreValve人工瓣膜(美国Medtronic公司)，术后超声心动图评估的跨主动脉瓣压差明显减低(峰值压差27 mmHg，平均压差15 mmHg)。术前血红蛋白93 g/L，TAVI术后降至65 g/L，输注红细胞2 U后，血红蛋白升至78 g/L。术后继续双联抗血小板治疗。随访4个月，患者无便血及黑便，多次复查大便隐血均阴性，血红蛋白升至122 g/L。
1958年，美国医生Heyde EC报道10例主动脉瓣重度狭窄患者合并消化道出血，怀疑两者之间有某种联系，但具体机制不详，这便是Heyde综合征的由来。直到1986年，Greenstein等[1]才发现重度主动脉瓣狭窄患者消化道出血的原因与肠道血管发育不良有关。1年后King等[2]发现，14例主动脉瓣重度狭窄患者在外科主动脉瓣置换术后，消化道出血明显好转，从而明确了主动脉瓣狭窄与消化道出血之间存在关联。接着，Salzman等[3]报道了先天性及获得性主动脉瓣狭窄患者存在血管性血友病因子的高分子多聚物(high molecular weight multimers of von Willebrand factor, vWF-HMWM)明显缺失的现象。基于以上发现，Warkentin等[4]推断，Heyde综合征的可能机制应为vWF-HMWM的获得性缺失，即ⅡA型von Willebrand综合征。
近年来，Heyde综合征的机制日益清晰。研究发现，血流通过重度狭窄的主动脉瓣时，血流剪切力可把血浆中球状的vWF-HMWM转变成细长型高度不对称蛋白，并打开其A2域，暴露出血浆蛋白酶ADAMTS13的酶切位点，使得vWF-HMWM被酶切为较小的分子片段，而vWF-HMWM的缺失可导致血小板黏附和聚集功能下降。同时，重度主动脉瓣狭窄患者多合并肠道血管发育不良，从而导致胃肠道出血的发生[5]。
Heyde综合征在合并中重度主动脉瓣狭窄的患者中发病率为1%～3%[6]。刘芳等[7]报道，国内主动脉瓣重度狭窄患者中，合并消化道出血的比例为2.95%，与国外报道基本一致。多年以来，外科主动脉瓣置换术一直是Heyde综合征的标准治疗方案。随着TAVI的普及，TAVI也应用于Heyde综合征的治疗。Godino等[8]回顾性分析2007至2012年连续400例TAVI患者，发现其中37例患者合并消化道出血，7例患者诊断为Heyde综合征。6例成功接收TAVI的Heyde患者在术后随访中，均未再发生消化道出血，但其中2例Heyde综合征患者在TAVI围手术期发生与肠道血管发育不良相关的消化道出血，推测与术中应激及使用抗凝药物有关。
近期Spangenberg等[9]的研究发现，近半数拟行TAVI的重度主动脉瓣狭窄患者血浆vWF-HMWM水平偏低，且降低程度与跨主动脉瓣平均压差呈正相关，随着狭窄的解除，血浆vWF-HMWM水平明显增高。Van Belle等[10]的研究发现，重度主动脉瓣狭窄患者TAVI术后5 min，vWF-HMWM水平就明显增加，并持续升高，而且反映血小板凝血功能的二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板功能测定值(PFA-CADP)也在术后5 min逐渐恢复，但在仅行主动脉瓣球囊成形术或者存在明显瓣周漏的患者，并不存在以上改变。上述研究进一步阐明了重度主动脉瓣狭窄的跨瓣膜高剪切力、血浆vWF-HMWM和血小板凝血功能三者之间的联系。
本例患者的消化道出血时间与主动脉瓣跨瓣压差增加时间吻合。患者高龄，合并多种基础疾病，并存在肠道血管发育不良，推测可能系主动脉瓣狭窄加重，血浆vWF-HMWM减少，引起血小板凝血功能障碍，从而导致消化道出血。TAVI围手术期出现的消化道出血可能与手术应激和术中使用抗凝药物等因素有关。尽管术后患者仍采用双联抗血小板治疗，但随访期间胃肠道出血明显改善，推测可能与术后主动脉瓣跨瓣压差明显降低，使血浆中vWF-HMWM水平增加，从而改善血小板凝血功能有关。
